·“此次獲批IND的BRL-203的一個特點是——不使用病毒載體制備，而是使用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)對T淋巴細(xì)胞中PD1位點精確編輯，定點插入靶向CD19的CAR分子。這意味著與已上市或在研的同類產(chǎn)品相比，它具有更好的安全性。”

2024年11月5日，聚焦于基因和細(xì)胞治療的上海邦耀生物科技有限公司（以下簡稱“邦耀生物”）宣布，其開發(fā)的“靶向CD19非病毒PD1定點整合CAR-T細(xì)胞注射液”（管線代號：BRL-203）的臨床試驗申請（IND）獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）批準(zhǔn)，適應(yīng)證為“中度或重度難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）”。

公司新聞稿稱，這是邦耀生物在自身免疫性疾病治療領(lǐng)域開發(fā)的創(chuàng)新型CAR-T產(chǎn)品，也是世界首個治療自身免疫性疾病并獲批IND的非病毒定點整合PD1-CAR-T產(chǎn)品，為自免疾病的治療提供了多元化的選擇。“PD1-CAR-T”指將CAR序列整合到PD1基因中，將PD1免疫檢查點抑制和CART腫瘤殺傷功能合二為一，起到PD1免疫治療與CAR-T療法聯(lián)合應(yīng)用的效果。目前尚未見其它非病毒定點整合CAR-T產(chǎn)品針對自身免疫性疾病在國內(nèi)申報和開展人體臨床試驗。

據(jù)2023年發(fā)表于《中華內(nèi)科雜志》的《系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療規(guī)范》（以下簡稱“《診療規(guī)范》”），系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種自身免疫性疾病，患者面頰部常出現(xiàn)蝶形紅斑，還有可能導(dǎo)致肌肉骨骼、腎臟、神經(jīng)和精神系統(tǒng)、肺、心臟、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等出現(xiàn)損傷。據(jù)邦耀生物新聞稿，近年來，盡管SLE患者的長期生存有所改善，但不可避免的疾病復(fù)發(fā)及其導(dǎo)致的不可逆的器官損傷仍是患者死亡的重要原因，他們的死亡率是普通人群的3-4倍。

自身免疫性疾病是一組異質(zhì)性疾病，共同的疾病基礎(chǔ)是免疫耐受受損。B細(xì)胞在自身免疫性疾病的發(fā)生中扮演關(guān)鍵角色，功能失調(diào)的B細(xì)胞會產(chǎn)生針對人體自身組織的抗體，導(dǎo)致疾病發(fā)展。CAR-T細(xì)胞療法通過改造患者的T細(xì)胞，使其識別并攻擊人體內(nèi)異常的B細(xì)胞而發(fā)揮作用。目前國內(nèi)外已有不少團隊嘗試將CAR-T療法應(yīng)用于自身免疫性疾病，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特發(fā)性炎性肌病、系統(tǒng)性硬化癥以及重癥肌無力等自身免疫性疾病。

安全性更佳，成本更低

CAR-T細(xì)胞療法即“嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法”，分為自體CAR-T細(xì)胞療法和異體CAR-T細(xì)胞療法。目前研發(fā)進度較快、數(shù)量較多的是自體CAR-T細(xì)胞療法，其使用方式為：研究人員從患者身上提取發(fā)揮免疫功能的T細(xì)胞，在實驗室中進行編輯，使其產(chǎn)生稱為嵌合抗原受體（CAR）的蛋白質(zhì)，當(dāng)CAR-T細(xì)胞被回輸給患者時，它們會尋找并摧毀特定的目標(biāo)。邦耀生物的BRL-203也是自體CAR-T細(xì)胞療法。

異體CAR-T細(xì)胞療法也被稱為現(xiàn)貨通用型CAR-T細(xì)胞療法。使用方式為：從健康捐獻者體內(nèi)分離提取T細(xì)胞，通過基因編輯或非基因編輯改造和體外擴增后，最后像小分子及抗體等“現(xiàn)貨型”藥品一樣，可輸入多位患者體內(nèi)的療法。邦耀生物也有治療自身免疫性疾病的通用型CAR-T細(xì)胞療法在研，其管線代號為BRL-303的產(chǎn)品的IIT研究（investigator initiated trial，研究者發(fā)起的臨床研究）成果于2024年7月和10月接連登上知名期刊《細(xì)胞》（Cell）和《自然》（Nature）。

11月6日，邦耀生物CEO鄭彪博士在接受澎湃科技采訪時介紹，此次獲批IND的BRL-203的一個特點是——不使用病毒載體制備，而是使用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)對T淋巴細(xì)胞中PD1位點精確編輯，定點插入靶向CD19的CAR分子。這意味著與已上市或在研的同類產(chǎn)品相比，它具有更好的安全性。

鄭彪說，他們在CAR-T的安全性方面主要有兩個考慮：其一是降低CAR-T可能發(fā)生次級T細(xì)胞淋巴癌風(fēng)險。2024年初，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）要求美國所有六款已上市的CAR-T產(chǎn)品增加會引發(fā)T細(xì)胞癌癥風(fēng)險的“黑框警告”。2024年4月18日，F(xiàn)DA要求“終身”跟蹤接受已上市CAR-T產(chǎn)品治療的患者和臨床試驗參與者的繼發(fā)性T細(xì)胞癌癥的潛在發(fā)展情況。中國國家藥品監(jiān)督管理局也于2024年2月7日要求批準(zhǔn)CAR-T產(chǎn)品上市時在說明書中提示存在發(fā)生繼發(fā)性惡性腫瘤的可能性，并要求終身監(jiān)測這種風(fēng)險。

此前FDA官員曾在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）撰文解釋，慢病毒載體會將自身基因組插入整合到宿主細(xì)胞基因組中，如果其插入位點在與癌癥相關(guān)的DNA序列附近，就可能導(dǎo)致癌癥。邦耀生物所使用的非病毒定點整合技術(shù)可以讓每個CAR序列精確地插入到基因組的特定位點，從而避免隨機插入導(dǎo)致的致瘤風(fēng)險。

其二，CAR-T細(xì)胞治療存在細(xì)胞因子風(fēng)暴、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用。“這有可能跟以病毒為載體的CAR-T細(xì)胞的異質(zhì)性有關(guān)。現(xiàn)在市場上的CAR-T其實不是一種細(xì)胞，而是無數(shù)種不同CAR-T細(xì)胞的混合物，有的反應(yīng)低，有的反應(yīng)高，對質(zhì)量控制形成挑戰(zhàn)。”鄭彪說。

BRL-203在成本上也具有優(yōu)勢。目前國內(nèi)已上市的CAR-T細(xì)胞療法價格都在100萬元人民幣/支左右，一個很重要的原因是病毒載體成本高昂。鄭彪解釋，病毒載體的制備工藝很復(fù)雜，需要GMP認(rèn)證的工藝（GMP全稱為Good Manufacturing Practice，是一套適用于制藥、食品等行業(yè)的強制性標(biāo)準(zhǔn)，要求企業(yè)從原料、人員、設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)過程、包裝運輸、質(zhì)量控制等方面按國家有關(guān)法規(guī)達到衛(wèi)生質(zhì)量要求），建立生產(chǎn)線耗費的時間很長，需要投入的資金也多，容易導(dǎo)致產(chǎn)能不足。而邦耀生物BRL-203，使用電轉(zhuǎn)的方法完成CAR序列在T細(xì)胞基因組特定位點的精確插入，一步即可完成，工藝非常簡單。鄭彪說，這樣做成的CAR-T細(xì)胞療法，造價有望降至10萬元人民幣，“將來工藝改革后可能會更便宜。”

“中國與歐美在推動CAR-T落地過程中的痛點不一樣，中國的痛點主要是價格，美國的痛點主要是產(chǎn)能。”鄭彪說。此外據(jù)邦耀生物新聞稿，這種方法大大縮短了CAR-T的制備時間，最短3天即可完成制備，減少了患者等待用藥的時間。

療效持續(xù)性之問

療效方面，此前的非病毒定點整合PD1-CAR-T療法BRL-201治療復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL）的臨床研究結(jié)果顯示，患者客觀緩解率（ORR）高達100%，完全緩解率（CR）達到85.7%，患者長期獲益顯著高于現(xiàn)有同類病毒CAR-T產(chǎn)品。截至2024年2月10日，中位總生存（mOS）達到39個月，中位無進展生存期（mPFS）達到了20個月。邦耀生物新聞稿稱，這是迄今為止全球CAR-T細(xì)胞治療難治復(fù)發(fā)淋巴瘤中高緩解率和低毒副反應(yīng)的最好臨床結(jié)果。單細(xì)胞測序結(jié)果表明，BRL-201細(xì)胞產(chǎn)品中存在高比例的記憶性T細(xì)胞且具有更強的抗腫瘤免疫功能，回輸后的CAR-T細(xì)胞具有長期存續(xù)的能力。鄭彪告訴澎湃科技，BRL-203實際上是在BRL-201基礎(chǔ)上做的適應(yīng)證拓展，鑒于BRL-201出色的臨床有效性，可以相信BRL-203在自身免疫性疾病的治療中也將展示長期效益。

CAR-T細(xì)胞療法在治療復(fù)發(fā)難治自身免疫疾病的療效的長期持續(xù)性受到學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界關(guān)注。2021年8月，德國埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)的研究人員在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表論文，對一名患有嚴(yán)重系統(tǒng)性紅斑狼瘡的20歲女性患者進行了CAR-T細(xì)胞治療，該療法讓她的病情很快得到緩解，且沒有明顯副作用。這是世界上首次使用CAR-T細(xì)胞療法來治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。此后，該團隊使用CAR-T細(xì)胞療法成功治療了數(shù)十名包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡在內(nèi)的多種自身免疫病患者。

后來該團隊為一位15歲的女性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者進行了CAR-T細(xì)胞治療，使她回歸正常生活。相關(guān)研究于2024年4月發(fā)表于《柳葉刀》（The Lancet）。研究團隊發(fā)現(xiàn)的一個問題是：治療后，女孩的血液中仍然存在大量的CAR-T細(xì)胞，這些CAR-T細(xì)胞不僅消除了有害的B細(xì)胞，也會消除健康的B細(xì)胞，這意味著她的身體可能無法有效地防御某些感染。因此，在她自身的B細(xì)胞恢復(fù)之前，每4周需要回醫(yī)院接受一次靜脈注射免疫球蛋白，以增強免疫力。

鄭彪告訴澎湃科技，自體CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的持續(xù)性比異體CAR-T細(xì)胞更長。不過對于不同的疾病，對CAR-T持續(xù)性的考量應(yīng)有所不同。“對腫瘤來說，CAR-T持續(xù)性更長是一件好事，可以持續(xù)殺死腫瘤，如果持續(xù)性不夠長，腫瘤有可能復(fù)發(fā)。但是對自身免疫性疾病來說，CAR-T持續(xù)性太長會導(dǎo)致患者免疫缺陷時間比較長，需要增強免疫治療包括補充免疫球蛋白，防止感染。通用型CAR-T的持續(xù)時間大約為三個月，最多半年，可以解決免疫缺陷時間長的問題。”